Neurotransmisores

Neurotransmisores 

Como primera aproximación, podemos definir un transmisor como una sustancia que se libera por una neurona en la sinapsis y que afecta de manera específica a otra célula, ya sea una neurona o un órgano efector. Como ocurre con otros muchos conceptos operativos en biología, el aspecto esencial del concepto de transmisor queda absolutamente claro, aunque con límites marginales algo borrosos. 

De manera general, se aceptan como neurotransmisores a un pequeño número de sustancias de bajo peso molecular, pero muchas otras sustancias se han aceptado como candidatos a transmisor con varios grados de consenso. 

 A menudo resulta difícil demostrar una función transmisora en cada una de las sustancias aceptadas comúnmente como neurotransmisores, salvo que cumpla, al menos, con los siguientes criterios: 

1. Que se sintetice en la neurona. 

2. Que esté presente en el terminal presináptico y se libere en cantidades suficientes ejerciendo un efecto definido sobre la neurona postsináptica u órgano efector. 

3. Cuando se administre exógenamente como un fármaco que en concentraciones razonables mimetice perfectamente los efectos del transmisor liberado endógenamente (Por ejemplo: que active los mismos canales iónicos o ruta del segundo mensajero en la célula postsináptica).

 4. Cuando existe un mecanismo específico para eliminarla del lugar donde actúe (hendidura sináptica).

Otros autores plantean la hipótesis de que una sustancia es un transmisor si se encuentra distribuida de manera desigual en el sistema nervioso, y si esa distribución va en paralelo con la de sus receptores y con la de sus enzimas que la sintetizan y catabolizan. Entre las pruebas adicionales está la demostración de que se libera por algunas regiones encefálicas apropiadas “in vitro” y que produce efectos sobre neuronas “blancas” únicas cuando se aplica sobre sus membranas.

 Los neurotransmisores identificados pueden dividirse en categorías o familias amplias, según su estructura química, algunos son aminas, otros aminoácidos y muchos son polipéptidos. Algunos son purinas, y el NO (monóxido de nitrógeno) y el CO (monóxido de carbono) son gases. La mayor parte de estas sustancias no sólo se liberan en la hendidura sináptica donde producen efectos muy localizados; en otras situaciones, se difunden en el líquido extracelular (LEC) y ejercen efectos a cierta distancia del sitio de su liberación. 

 En algunos casos son liberadas por las neuronas en la corriente sanguínea como hormona. 

 El sistema nervioso utiliza dos tipos principales de sustancias químicas para la comunicación: los transmisores de pequeño tamaño molecular y los péptidos neuro activos de cadena corta de aminoácidos.

Transmisores de pequeño tamaño molecular

 Hay un escaso número de transmisores de pequeño tamaño molecular. En la mayoría de los casos, estos transmisores son sintetizados en el citosol de la terminal presináptica, y luego se absorben por transporte activo para alojarse dentro de las numerosas vesículas de transmisores que existen en la terminal.

 Dentro de estos transmisores se encuentran: 

a) Acetilcolina

 Se encuentra, en su mayoría, encerrada en vesículas sinápticas transparentes y pequeñas en elevadas concentraciones en los botones terminales.

 Su síntesis está dada por la reacción de la colina con el acetato. 

 Es secretada por las neuronas en muchas áreas del encéfalo pero, específicamente, por las grandes células piramidales de la corteza motora, algunas neuronas distintas de los núcleos de la base, las motoneuronas que inervan los músculos esqueléticos, las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), las neuronas postganglionares del sistema nervioso periférico y algunas neuronas postganglionares del sistema nervioso simpático. 

 En la mayoría de los casos la acetilcolina tiene un efecto excitador, sin embargo, se sabe que tiene efectos inhibidores sobre algunas terminaciones nerviosas parasimpáticas periféricas, como es la inhibición del corazón por el nervio vago. 

Receptores 

Dale afirmó que la acetilcolina tiene acciones dobles que son denominadas como acción nicotínica y acción muscarínica.

b) Noradrelina y adrenalina 

 El transmisor químico presente en la mayoría de las terminaciones postganglionares del simpático es la noradrenalina. Se acumula y guarda en los botones sinápticos de las neuronas que la segregan, en vesículas características que tienen un núcleo denso (vesículas granulares).

 Biosíntesis y liberación: Las principales catecolaminas que se encuentran en el organismo (noradrenalina, adrenalina y dopamina) se forman por hidroxilación y descarboxilación del aminoácido tirosina. 

 Parte de la tirosina se forma a partir de la fenilalanina, pero la mayor parte es de origen dietético. La fenilalanina hidroxilasa se encuentra principalmente en el hígado. La tirosina se transporta hacia el interior de las neuronas secretoras de catecolaminas y hacia las células de la médula suprarrenal por mecanismo de concentración. 

 Se convierte en dopa y, luego, en dopamina por acción de la tirosina hidroxilasa y de la dopa-descarboxilasa en el citoplasma de dichas células. La dopamina entra entonces a las vesículas granulares, dentro de las cuales se convierte en noradrenalina por acción de la dopamina beta-hidroxilasa.

c) Dopamina 

 

En las células pequeñas C intensamente fluorescentes (CPCIF), en los ganglios autonómicos y en ciertas partes del encéfalo, la síntesis de catecolamina se detiene a nivel de la dopamina y es esta catecolamina la que se segrega como transmisor sináptico.

La dopamina es secretada por las neuronas que asientan en la sustancia negra. Estas neuronas terminan principalmente en la región del estriado, en los ganglios basales. Su efecto suele ser inhibidor pero posiblemente es excitadora en otras zonas del encéfalo. 

Hay una activa recaptación de dopamina a través de un transportador que depende de sodio y de cloro. La dopamina se metaboliza a compuestos inactivos por acción de la MAO y COMT de manera análoga a la que se utiliza para la inactivación de la noradrenalina. 

Receptores

 Se han clonado cinco receptores diferentes para la dopamina y varios de ellos existen en múltiples formas: D1, D2, D3, D4 y D5.

d) Serotonina (5-Hidroxitriptamina, 5HT)

La serotonina alcanza sus mayores concentraciones en las plaquetas de la sangre y en el tubo digestivo, principalmente, en las células enterocromafines y en el plexo mientérico. Cantidades menores aparecen en el encéfalo y en la retina. 

Es formada en el organismo por la hidroxilación y descarboxilación del aminoácido esencial triptófano. En condiciones normales, la hidroxilasa no está saturada, en consecuencia, el aumento en la ingestión de triptófano puede aumentar el contenido de serotonina encefálica.

La serotonina es secretada por los núcleos que se encuentran en el rafe medio del tronco encefálico y que se proyectan hacia muchas áreas del encéfalo, especialmente, a las astas dorsales de la médula e hipotálamo. 

Receptores 

Se han descrito siete tipos de receptores de serotonina en la actualidad: 5HT1A, 5HT1B, 5HT1C y 5HT1D (algunos de los cuales son presinápticos), 5HT2 (los cuales son mediadores de la agregación plaquetaria, de la contracción del músculo liso y de diversos efectos en el encéfalo), 5HT3 (presentes también en los tejidos periféricos y en el encéfalo, y es probable que actúen como mediador es de otras funciones encefálicas) y 5HT4 (no se les ha asignado un papel fisiológico detallado)

e) Histamina 

 Las neuronas histaminérgicas tienen sus cuerpos celulares en los núcleos tuberomamilares del hipotálamo posterior y sus axones se proyectan hacia todas las partes del encéfalo, entre ellas, la corteza cerebral y la médula espinal. Por eso, el sistema histaminérgico se parece a los sistemas noradrenérgicos, adrenérgicos, dopaminérgico y serotoninérgicos en que tiene proyecciones que salen de relativamente pocas células y van hacia todas las partes del sistema nervioso central (SNC). 

 La histamina se encuentra también en células de la mucosa gástrica y en células que contienen heparina, a las que se les llama células cebadas, que son abundantes en los lóbulos anterior y posterior de la hipófisis. La histamina se forma por descarboxilación del aminoácido histidina. 

Receptores 

Hay tres tipos conocidos de receptores para la histamina: H1, H2 y H3, encontrados en los tejidos periféricos y en el encéfalo.

f) Aminoácidos excitadores: glutamato y aspartato. 

 El glutamato y aspartato despolarizan muchas neuronas diferentes de los mamíferos cuando se suministran, de manera directa, sobre sus membranas celulares por iontoforesis. 

 El glutamato es el principal transmisor excitador en el encéfalo y en la médula espinal, y se ha calculado que es el neutransmisor responsable del 75 % de la transmisión excitatoria en el encéfalo. El aspartato es aparentemente un transmisor para las células piramidales corticales y para las células espinosas estrelladas en la corteza visual, pero no ha sido todavía estudiado en detalle. 

 El glutamato se forma por aminación reductiva de un intermediario del ciclo de Krebs: el alfa-cetoglutarato; mientras que el aspartato se forma por transaminación de otro intermediario del ciclo de Krebs: el oxalacetato. Ambas reacciones son reversibles.

 El glutamato se secreta en las terminales presinápticas de muchas vías sensoriales, así, como en muchas áreas de la corteza. Probablemente causa excitación. 

Receptores 

Son de dos tipos: 1. Receptores metabotrópicos. 

2. Receptores ionotrópicos: Cainato, AMPA y NMDA.

g) Aminoácidos inhibidores: gamma-amino butirato (GABA)

El GABA es el principal inhibidor en el encéfalo, donde es el transmisor en el 20 % de las sinapsis del SNC. También se le encuentra en la retina y es el mediador responsable de la inhibición presináptica.

Es un neurotransmisor específico en el sistema de los ganglios basales desde el núcleo caudado y el putamen hasta el globo pálido y la sustancia negra. Siempre funciona como un agente inhibidor, por tanto, las neuronas GABA de las asas de retroalimentación que van desde la corteza a los ganglios basales y nuevamente regresan a la corteza, hacen que, prácticamente, todas éstas sean asas de retroalimentación negativa, por lo que actúan estabilizando los sistemas de control motor. 

El neurotransmisor GABA protege a las células nerviosas de una sobre activación y la actividad de éste puede reducir los episodios epilépticos y los espasmos musculares. El GABA interviene en diversos trastornos psiquiátricos y neurológicos, tales como: la corea de Huntington, el parkinsonismo, la discinesia tardía, la demencia senil y diversos trastornos del comportamiento. 

 

Existen numerosos indicios de que el GABA participa en la fisiopatología bioquímica de los trastornos del estado de ánimo. Se cree que que en estos trastornos, la hipofunción GABA es un marcador biológico hereditario de la vulnerabilidad al desarrollo de este tipo de afecciones. 

Los factores ambientales como el estrés y el consumo excesivo de alcohol pueden aumentar el GABA al producir síntomas de depresión o manía.

Receptores 

Se parecen a los receptores para el glutamato y se clasifican en dos tipos:

 1. Receptores GABA metabotrópicos (GABAB): Son presinápticos. Aumentan la conductancia al potasio, tienen baja afinidad y están relacionados a la adenilato-ciclasa. Su función parece estar centrada en la regulación de la liberación de otros neurotransmisores distintos al GABA desde la neurona presináptica por excitabilidad del GABA B y actuando a través de la intervención de calcio. 

2. Receptores ionotrópicos (GABAA): Son postsinápticos. Formados por una estructura compleja que incluye al receptor GABA érgico, al receptor endógeno de las benzodiacepinas y al canal iónico (el canal del cloro), así como a la GABA modulina (una proteína de enlace entre las principales estructuras, entre el receptor GABA y receptor benzodiacepénico). La GABA modulina bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal de cloro. 

h) Glicina 

Es secretada sobre todo en las sinapsis de la médula. Probablemente actúa siempre como un transmisor inhibidor.

Por su acción sobre los receptores NMDA, la glicina posee un efecto excitador en el encéfalo. Sin embargo, esta sustancia es el mediador que segregan las interneuronas y es responsable de la inhibición directa en el tallo cerebral y en la médula espinal. Actúa aumentando la conducción al cloro. 

El receptor de glicina responsable de esta inhibición es un canal para cloro. Es un pentámero de dos subunidades alfa y beta.

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